Wg wzmianek z 1709 i 1714 roku w klasztorze funkcjonował szpital dla ofiar zarazy. Klasztor murowany wybudowano w latach 1734–1738 w stylu barokowym z fundacji braci Kuczyńskich z Korczewa. W czerwcu 1856 roku zaborcze władze rosyjskie zamknęły klasztor i wywiozły zakonnice benedyktynki na wymarcie do Wilna do klasztoru św. Katarzyny. W następnych latach zakonnice wróciły do klasztoru i prowadziły polską szkołę. W czasie Powstania styczniowego benedyktynki opiekowały się rannymi powstańcami, w związku z czym po upadku powstania władze rosyjskie w 1864 roku ponownie zamknęły klasztor przeznaczając zabudowania na koszary, a zakonnice uwięziono w Bielsku Podlaskim. Po roku 1885 Rosjanie najpierw zamienili klasztor na koszary wojskowe, a potem nakazali zburzenie klasztoru. W czasach PRL w 1957 roku do Drohiczyna przybyły mniszki wypędzone z Nieświeża przyłączonego do ZSRR i wkrótce zaczęły odbudowywać klasztor. Projekt wykonali: inż. Hanna Kosmólska i Jerzy Brabander pod kierunkiem arch. Józefa Winiarskiego. Po zebraniu funduszy na kwestach w całym kraju klasztor częściowo odbudowano w latach 1958-1965 w uproszczonej formie, bez części gzymsów na elewacji i bez boniowania. Początkowo odbudowa nie objęła skrzydła wschodniego, co uzupełniono w 2017 roku. Obecnie klasztor nie posiada cech stylowych, a dach jest pokryty blachą w miejsce historycznej dachówki ceramicznej.