Liczba Żydów w mieście zwiększyła się po 1605 roku, kiedy to na mocy królewskiego dekretu społeczność żydowska została wygnana z Bochni. Część bocheńskich Żydów osiadła zapewne w nieodległym Brzesku. W XVII wieku musiała istnieć już zorganizowana gmina, która pod koniec tegoż wieku założyła cmentarz. Ulokowano go na Dolnym Mieście, przy obecnej ul. Głowackiego.

Prawdopodobnie w czasie, kiedy na starym cmentarzu zabrakło miejsca na pochówki, w Brzesku funkcjonował już drugi cmentarz żydowski. Ulokowano go na północ od centrum, u zbiegu ul. Czarnowiejskiej i Okulickiego. Istnieją źródła wskazujące na 1846 rok jako datę założenia tej nekropolii, jednak przeczą temu znalezione na jej terenie nagrobki wystawione już w 1824 i 1826 roku.

Cmentarz stał się miejscem pochówku Żydów z Brzeska oraz okolicznych miejscowości. W 1846 roku pochowano tu pierwszego cadyka brzeskiego Arie Lejbusza Lipszyca, syna Chaima. Obok znajdują się też groby jego następców: syna – Meszulama Zalmana Jonatana oraz wnuka – Tobiasza (Towie) Lipszyca. Nad ich grobami stał ohel, który został zniszczony w czasie drugiej wojny światowej.

Cmentarz w 1902 roku został powiększony o sąsiadujące od strony zachodniej i południowej działki. Rok później całą powierzchnię ogrodzono.

Podczas pierwszej wojny światowej na jego terenie powstała kwatera wojskowa nr 275, w której pochowano 21 żydowskich żołnierzy służących w armii austro-węgierskiej i zabitych w walkach w okolicy Brzeska.

W latach drugiej wojny światowej na cmentarzu grzebano Żydów zamordowanych przez Niemców na terenie miasta, między innymi pochowano na nim 200 osób zabitych 18 czerwca 1942 roku. Cmentarz ten był również miejscem egzekucji, w grudniu 1942 zastrzelono tu 15 osób z Zakliczyna.

Po 1945 roku na cmentarzu ustawiono symboliczne nagrobki osób zamordowanych w czasie Zagłady. W 1947 roku na masowej mogile 200 osób zamordowanych w czerwcu 1942 roku wzniesiono pomnik.

W latach powojennych cmentarzem opiekował się Szymon Platner, jedyny Żyd, który pozostał w Brzesku. W latach 60. XX wieku z inicjatywy Elimelecha Glantza z Nowego Jorku udało się odbudować ohel nad grobami cadyków brzeskich. W środku znajdują się trzy bogato zdobione polichromowane macewy. W latach 80. XX wieku władze miasta sfinansowały naprawę ogrodzenia. Drugi ohel wzniesiono z inicjatywy Sendera Waksmanai rodziny Eisenówz USA nad grobami rodziny Templerów (Efraima Templera, prowadzącego brzeski dom modlitwy, jego ojca Barucha, rabina Brzeska, stryja Abrahama Eliezera, brzeskiego szamesa, oraz jego dziadka Pinchasa Templera).

W latach 90. XX wieku Iwona Zawidzka z Muzeum im. Stanisława Fischera w Bochni sporządziła dokumentację cmentarza, która posłużyła jej do publikacji w 2001 roku monografii Cmentarz żydowski w Brzesku.

Na powierzchni cmentarza liczącej około 2 hektarów zachowało się około 300 nagrobków. Najstarszy upamiętnia Itel, zmarłą w 1823 lub 1824 roku. Ostatni odnotowany pochówek miał miejsce 10 kwietnia 1950 roku, kiedy to pochowano Jadwigę Ziarnecką.

W 1992 roku cmentarz żydowski w Brzesku został wpisany do rejestru zabytków pod nr. A-353 z dn. 8.10.1992.

Właściciel praw autorskich do opisu: Muzeum Historii Żydów Polskich POLIN